Girolamo nació en 1452, siendo el tercer hijo de Niccolo y Elena de Savonarola. Tenía dos hermanos mayores y tendría otros cuatro hermanos. Más tarde uno de sus hermanos llegó a ser soldado profesional, otro siguió a Girolamo a la orden Dominica como predicador, y un tercero, siguiendo a su abuelo Michele, llegó a ser médico. Los Savonarola y los Bonacolsi eran familias nobles, y en un periodo particular los Bonacolsi gobernaron Mantua.